Новий метод аналізу кристалізації прискорить виробництво ліків

Розробка західних науковців відкриває фармвиробникам ширші можливості в контролі якості та стабільності лікарських засобів.

Читайте также: Українські лабораторії вперше підтвердили відповідність міжнародним стандартам якості

Команда науковців із Даремського університету (Велика Британія) та Pfizer запропонувала підхід, який радикально прискорює оцінку розчинників під час виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ).

Досі золотим стандартом перевірки вважалися суспензійні тести: хіміки-технологи змішували порошок із різними розчинниками й тижнями чекали, щоб побачити, чи не перетвориться він на сольват. Це трудомісткий процес, який потребує великої кількості дорогих реактивів і не гарантує виявлення всіх можливих форм.

Метод CSA-LAG: хвилини замість місяців

В основі нової розробки лежить механохімічний підхід CSA-LAG (Controlled Solvent Activity Liquid-Assisted Grinding — подрібнення з додаванням рідини та контрольованою активністю розчинника). Замість тривалого очікування науковці беруть мізерну кількість речовини й механічно перетирають її з контрольованою кількістю розчинника. Енергія тертя прискорює термодинамічні процеси, які в природних умовах тривали б тижнями.

Метод забезпечує масштабований підхід для картографування станів сольватів та гідратів. Він точно визначає межі фазових діаграм, що критично для запобігання небажаним перетворенням твердих форм під час виробництва. Дослідження на чотирьох фармацевтичних сполуках довело, що CSA-LAG точно визначає пороги активності для одиночної, ступінчастої та конкурентної сольватації.

Головна перевага новації — швидкість. Емпіричний скринінг, який раніше тривав місяцями, тепер займає лічені хвилини. При цьому зберігається висока відтворюваність результатів навіть при роботі з малими кількостями АФІ.

CSA-LAG показує «поріг активності» — скільки саме вологи або органічного розчинника потрібно, щоб почалася трансформація кристалічної форми. Якщо виробник знає, що гідрат утворюється при вологості 60%, він встановить у цеху 40% і врятує партію ліків вартістю в мільйони доларів.

Інновація дозволяє швидко знайти умови, за яких небезпечні сольвати з токсичними розчинниками не утворюються, підібрати правильний розчинник для кристалізації та гарантувати, що таблетка розчиниться в шлунку за потрібний час.

Читайте также: Схвалення Exdensur в ЄС посилює позиції GSK

Оскільки кристалічні сольвати дедалі частіше використовуються в системах доставки ліків, глибоке розуміння термодинамічної та кінетичної стабільності на етапах синтезу, пакування та зберігання стає критично важливим. Розробка забезпечує перехід від емпіричного підбору до точного термодинамічного моделювання — і це не лише економить дорогі реактиви, а й мінімізує ризики виробничого браку, гарантуючи стабільну якість препарату протягом усього терміну придатності.

Форма кристала має значення

Коли діюча речовина кристалізується з розчину, молекули розчинника можуть вбудуватися безпосередньо в кристалічну ґратку. Якщо це молекули води — утворюється гідрат, якщо спирту, ацетону, ефіру — сольват. Різниця між «чистим» АФІ та його гідратом чи сольватом може бути такою ж суттєвою, як між графітом і алмазом: обидва складаються з вуглецю, але мають зовсім різні властивості.

Такі «приховані стани» ліків впливають на кілька критичних параметрів: гідрати зазвичай розчиняються повільніше, ніж безводні форми, тож таблетка може просто не встигнути подіяти в шлунку. Деякі речовини стабільні лише як гідрати — якщо воду видалити при сушінні, кристал руйнується й перетворюється на аморфну масу, яка швидко псується. Сольвати ж особливо небезпечні з токсичними розчинниками на кшталт метанолу: такий компонент у кристалічній ґратці вивільняється лише в організмі пацієнта. Нарешті, гідрати можуть змінювати обʼєм — якщо таблетка поглине воду вже всередині упаковки, вона може розпухнути.

Уроки історії

Поліморфізм — критично важлива проблема у фармацевтиці, яка може впливати на ефективність, безпеку та стабільність ліків.

Найвідоміший випадок — катастрофа з ритонавіром, препаратом проти ВІЛ. У 1998 році Abbott була змушена відкликати його з ринку, коли в партіях раптово почав виявлятися брак. Нова форма таблеток була термодинамічно стабільнішою, але майже не розчинялася у воді, тому пацієнти просто не отримували терапевтичної дози.

Подібні проблеми мають і інші препарати. Парацетамол у звичайній моноклінній формі погано пресується в таблетки — вони розсипаються. Існує інша, орторомбічна форма, яка чудово пресується, але вона менш стабільна. Сульфатіазол існує в кількох поліморфних формах, кожна з яких має різну швидкість всмоктування, тож до стандартизації виробництва лікування цим препаратом непередбачуваним.