Порушення локального синтезу білків – ключовий патогенетичний чинник бічного аміотрофічного склерозу

Функціонування нейронів значною мірою залежить від виробництва протеїнів. Цей процес проходить як всередині клітин (тобто в сомі), так і локально вздовж аксонів — відростків, через які сигнали передаються до інших клітин.

Читайте также: Безпека ліків в умовах війни: підсумки роботи системи фармаконагляду за 2025 рік

Локальний синтез білків дозволяє аксонам швидко реагувати на зміни, рости та відновлюватися, що, своєю чергою, забезпечує формування нових зав’язків у мозку, повʼязаних із навчанням та памʼяттю. Численні дослідження повʼязали порушення локального синтезу білків з певними нейродегенеративними розладами, в тому числі такими, як бічний аміотрофічний склероз (БАС).

БАС характеризується прогресуючою дегенерацією мотонейронів — нервових клітин, які контролюють рухи мʼязів.

Нещодавно фахівці з Левенського інституту мозку та Левенського католицького університету (Бельгія) отримали нові цінні дані про внесок локального синтезу білків у розвиток цього важкого нейродегенеративного захворювання.

Локальний синтез білків в аксонах — революційне відкриття

Довгий час вважалося, що весь синтез протеїнів проходить лише в сомі, а готові білки потім транспортуються вздовж аксона. Однак це створювало свого роду логістичну проблему: аксони мотонейронів можуть бути надзвичайно довгими, і транспортування білків від соми до кінця аксона може займати години або навіть дні.

Сучасні дослідження довели, що аксони мають власний «локальний» апарат для синтезу білків. мРНК транспортується з соми в аксон, де локальні рибосоми синтезують білки безпосередньо на місці. Це дозволяє аксонам швидко реагувати на сигнали, травми та зміни в навколишньому середовищі.

Білок FUS та його мутації: роль у патогенезі БАС

FUS (Fused in Sarcoma) — РНК-звʼязувальний білок, який виконує кілька критично важливих функцій. Передусім, він стабілізує мРНК — FUS звʼязується з молекулами мРНК і захищає їх від передчасної деградації, забезпечуючи їхню стабільність протягом транспортування. Також FUS відповідає за транспорт мРНК — бере участь у транспортуванні мРНК з соми в аксон, забезпечуючи доставку «інструкцій» для локального синтезу білків. Окрім того, FUS регулює процес трансляції: контролює, коли і де мРНК буде «прочитана» рибосомами для синтезу білка.

Приблизно 4% випадків сімейного (спадкового) БАС повʼязані з мутаціями в гені FUS. Ці мутації призводять до того, що білок FUS не може нормально виконувати свої функції, що запускає каскад небажаних нейрометаболічних трансформацій.

Бельгійські дослідники виявили, що мутації FUS спотворюють специфічні для різних компартментів клітини РНК-сигнатури, включаючи компоненти трансляційного апарату. Це означає, що мутантний FUS порушує нормальний розподіл мРНК між сомою та аксоном, а також блокує локальний синтез протеїнів в аксонах.

Ключові моменти: роль eIF5a та гіпузинації

eIF5a (eukaryotic initiation factor 5a, еукаріотичний фактор ініціації 5a) — білок, який відіграє критичну роль у процесі трансляції. Попри назву «фактор ініціації», eIF5a насправді бере участь у елонгації (подовженні поліпептидного ланцюга) та термінації (завершенні) трансляції.

Читайте также: Прокуратура викрила схему відмивання коштів і мінімізації податкових зобовʼязань — причетні аптечні мережі

eIF5a особливо важливий для синтезу білків, які містять так звані «поліпролінові» послідовності — ділянки з кількома підряд амінокислотами проліну. Без активного eIF5a рибосома «застрягає» на таких ділянках, і синтез білка припиняється.

Гіпузинація — унікальна посттрансляційна хімічна модифікація, притаманна виключно білку eIF5a: вона є абсолютно необхідною для його активності. Це один із найбільш консервативних (незмінних в еволюції) біохімічних процесів, що свідчить про його фундаментальне значення для життя. Процес гіпузинації проходить в два етапи:

1. Фермент дезоксигіпузинсинтаза (DHPS) переносить амінобутильну групу від спермідину на специфічний залишок лізину в eIF5a, утворюючи дезоксигіпузин.
2. Фермент дезоксигіпузингідроксилаза (DOHH) гідроксилює дезоксигіпузин, перетворюючи його на унікальну амінокислоту гіпузин.

Функціональну активність зберігає лише гіпузинована форма eIF5a (eIF5a-Hyp) і лише вона може забезпечувати нормальну трансляцію білків.

Бельгійські науковці виявили, що в аксонах мотонейронів із мутаціями FUS спостерігається знижений рівень білка eIF5a, критично знижений рівень активної гіпузинованої форми eIF5a і порушення локального синтезу білків. Це вказує на те, що дефіцит гіпузинації eIF5a може вистпати як один із ключових патогенетичних механізмів, через які мутації FUS призводять до дегенерації мотонейронів.

Спермідин як потенційний лікарський засіб

Спермідин — природний поліамін (органічна сполука з кількома аміногрупами), який присутній у всіх живих клітинах і міститься в багатьох продуктах харчування: зародках пшениці, соєвих бобах, грибах, горіхах, зрілих сирах, бобових тощо. Спермідин виконує численні функції: бере участь у клітинному рості та проліферації, виступає субстратом для гіпузинації eIF5a, індукує аутофагію (клітинне «самоочищення»), виявляє антиоксидантну та протизапальну дію тощо.

Автори роботи перевірили, чи може введення спермідину відновити порушений локальний синтез білків в моделях БАС. Вони провели експерименти на двох модельних організмах: дрозофілах з мутаціями FUS та TDP-43 (ще один ген, повʼязаний із БАС), а також in vitro на нейронах мишей з мутаціями FUS.

Результати вразили:лікування спермідином відновлювало специфічну для аксонів гіпузинацію eIF5a, в аксонах покращувався локальний синтез білків, зменшувалися нейрональні дефекти, спричинені мутантним FUS. In vivo лікування спермідином дрозофіл з мутаціями FUS та TDP-43 зменшувало токсичність, повʼязану з БАС.

Ключові висновки роботи бельгійських науковців:

• Локальний синтез білків в аксонах критично важливий для функціонування мотонейронів.
• Мутації в FUS, повʼязані з БАС, порушують цей локальний синтез через зниження рівня активної гіпузинованої форми eIF5a.
• Спермідин може відновлювати гіпузинацію eIF5a та зменшувати токсичність при БАС.

Загалом описане дослідження відкриває перспективи для розробки нових варіантів терапії БАС, які специфічно посилюватимуть гіпузинацію eIF5a в аксонах. Втім, воно проводилося поки лише на моделях тварин.